Joel es un padre soltero que vive a las afueras de Austin, Texas junto con su hija de doce años de edad, Sarah. Una noche, una epidemia causada por una mutación del hongo Cordyceps, que transforma a los huéspedes humanos en un monstruo caníbal, causa estragos en los Estados Unidos. Joel, su hermano Tommy y Sarah huyen del caos que azota en la ciudad cercana. De repente, un coche se choca con ellos y Sarah es herida en la pierna y Tommy tiene que defenderlos con el revólver de Joel. Un grupo de infectados lo persiguen, pero un soldado los liquida.Sin embargo el soldado apunta a Joel y Sarah, Sarah es herida de gravedad por un soldado y muere en los brazos de Joel. Veinte años más tarde (2033), gran parte de la civilización ha sido destruida por la infección; los sobrevivientes viven en zonas de cuarentena fuertemente vigiladas, en asentamientos independientes y en grupos nómadas. Joel trabaja como contrabandista junto con su compañera, Tess, en una zona de cuarentena en Boston.La pareja inicia una búsqueda para atrapar a un gángster local, Robert, a modo de recuperar un alijo de armas. Antes de ser asesinado, Robert revela que negoció la mercancía a las Luciérnagas, un grupo rebelde que lucha contra las autoridades de la zona de cuarentena. Tras esto, la líder Luciérnaga, Marlene, promete entregarles el doble del material robado a cambio de traficar a una niña, Ellie, hacia un grupo de Luciérnagas ubicado a las afueras de la cuarentena.
